Gli antibiotici | La chimica che ha cambiato la storia #4

Il termine antibiotico significa letteralmente “contro la vita”, in questo caso contro microrganismi o cellule viventi. Avrebbero potuto chiamarli “veleni per microbi”, ma non penso che sia una scelta saggia se si desidera rassicurare il paziente.

Miliardi di microscopici batteri vivono normalmente sulla nostra pelle, nel cavo orale, nell’intestino. La maggior parte è innocua per l’uomo, ma altri sono patogeni e possono causare gravissime infezioni. Nell’era pre-antibiotica, ossia fino agli inizi del secolo scorso, non esistevano farmaci efficaci contro questi germi, che causavano sofferenze tremende e milioni di morti.

Ad esempio, prima dell’introduzione degli antibiotici, il 90% dei bambini affetti da meningite batterica moriva, i sopravvissuti avrebbero convissuto con disabilità permanenti (sordità, ritardi mentali). La tonsillite da streptococco era nella maggior parte dei casi fatale, e spesso l’infezione partiva dall’orecchio per arrivare al cervello provocando danni irreparabili. Altre gravi e potenzialmente fatali malattie (tubercolosi, polmonite, difterite, ecc.) sono causate da batteri altamente aggressivi. L’incidenza di queste malattie è notevolmente diminuita nei paesi dove l’accesso a farmaci antibatterici è garantito.

Vediamoci chiaro

Gli antibiotici si distinguono in base a quello che è il loro obiettivo: può essere una cellula umana (antitumorale) o un microrganismo (antimicrobico). Si possono classificare così:

  • antibatterici: attivi su batteri (il presente articolo tratterà esclusivamente di questi)
  • antivirali: attivi su virus
  • antifungini (o antimicotici): attivi su funghi
  • antiprotozoari: attivi su protozoi
  • antitumorali: attivi su cellule neoplastiche

Nel linguaggio comune, quando si usa il termine antibiotici ci si riferisce generalmente agli antibatterici. Un antibiotico capace di inibire un batterio non sarà attivo su virus o altri microganismi e viceversa. Inoltre, un antibiotico può essere specifico per uno o più batteri. In altre parole mi riferisco allo spettro di azione, che può comprendere più microrganismi (ad ampio spettro) o uno singolo (a spettro ristretto).

Esistono inoltre diversi possibili raggruppamenti, ad esempio a seconda della struttura molecolare o del meccanismo di azione. In quest’ultimo caso si distinguono in batteriostatici e battericidi. I primi bloccano il meccanismo riproduttivo del batterio consentendo al sistema immunitario di combatterlo più efficacemente, i secondi lo uccidono direttamente.

Ecco le sei classi di antibiotici ad oggi maggiormente utilizzati nella pratica clinica:

  • penicilline (penicillina, enicillina, amoxicillina, acido clavulanico), primi per utilizzo in Italia
  • macrolidi (claritromicina, azitromicina)
  • fluorochinoloni (ciprofloxacina, levofloxacina)
  • cefalosporine (cefixima, ceftibuten)
  • tetracicline (tetraciclina, doxiciclina)
  • aminoglicosidi (gentamicina, streptomicina)

Una curiosità sulle tetracicline: tracce di questo antibiotico sono state ritrovate in ossa umane risalenti agli anni 350 – 500 in Egitto, probabilmente perchè presente in qualche alimento della dieta alimentare. [2]

Uno sguardo al passato

La scoperta dei farmaci antimicrobici è una delle più grandi conquiste del XX secolo insieme alle campagne vaccinali. Da allora si è assistito ad una enorme diminuzione della mortalità infantile e ad un aumento dell’aspettativa di vita. Nel 1900 negli Stati Uniti, il 30.4% delle morti avveniva in bambini sotto i cinque anni di età; nel 1997 la percentuale si è abbassata a 1.4% [1].

Le prime 10 cause di morte nel 1900 e nel 1997
Figura 1. Le dieci cause principali di morte in percentuale negli Stati Uniti nel 1900 e nel 1997. Le malattie infettive erano ai primi posti nel secolo scorso. [1]

Il primo antimicrobico fu il Salvarsan. Introdotto sul mercato nel 1910 dal microbiologo Paul Ehrlich (Nobel per la medicina nel 1908), fu adoperato per il trattamento della sifilide. Questo “proiettile magico” fu ampiamente utilizzato contro diversi patogeni fino al 1940 quando un nuovo farmaco diede inizio all’era degli antibiotici. Sapete già di cosa sto parlando?

I primi antibiotici: le penicilline

Il 3 settembre 1928 lo scienziato britannico Alexander Fleming scoprì quasi per caso una sostanza prodotta naturalmente da un fungo (Penicillium) in grado di attaccare alcuni tipi di batteri. Questa scoperta gli valse il Nobel per la medicina nel 1945. Gli studi continuarono per due decadi fino al 1942 quando il primo paziente, affetto da setticemia da stafilococco, fu curato con questo nuovo farmaco. Fu ampiamente utilizzato durante la seconda guerra mondiale per curare polmoniti e infezioni da ferita, tra le principali cause di morte negli ospedali da campo. La produzione su scala industriale iniziò nel 1945 rendendo il farmaco accessibile alla popolazione mondiale.

Pubblicità apparsa per la prima volta in agosto 1944 sulla penicillina (antibiotici).
Figura 2. Pubblicità apparsa per la prima volta in agosto 1944.

Un po’ di (semplice) chimica

Il titolo di questo paragrafo è in realtà ingannevole, perchè quando si parla di antibiotici, o farmaci in generale, non c’è solamente l’aspetto chimico da considerare, ma molti altri quali quelli di farmacologia generale e specifica, di tossicologia e altri. Inoltre, esistendo molti diversi tipi di antibiotici, non si può fare un discorso unico e generalizzato.

Possiamo però delinearne, da un punto di vista prettamente chimico, alcuni aspetti comuni.

Iniziamo dal principio: gli antibiotici sono molecole organiche, ossia composti chimici in cui sono presenti principalmente atomi di carbonio e idrogeno, ed eventualmente ossigeno, azoto, zolfo.

A livello industriale sono prodotti mediante fermentazione (come la birra e come la penicillina di Fleming). Esistono anche antibiotici di sintesi, come i sulfamidici.

Risulta molto difficile scoprire nuovi antibiotici, in quanto esistono infinite molecole organiche potenzialmente sintetizzabili e il processo stesso di sintesi è lungo, tortuoso, laborioso, costoso e non necessariamente porta ad un farmaco poi efficace. Inoltre esistono migliaia di microrganismi oggi ancora sconosciuti potenzialmente patogeni o capaci di produrre sostanze antibiotiche.

Il processo di scoperta può iniziare dalla ricerca di base, in cui si identificano microrganismi che producono sostanze con attività antimicrobica, a volte in posti impensabili come nelle formiche o nel sangue del drago di Komodo. Migliaia di possibilità sono testate e il processo richiede anni, anche perché, se è facile trovare sostanze in grado di uccidere batteri, non è così scontato che non siano tossiche per l’uomo. Si giunge poi alla fase clinica, che richiede anch’essa enormi investimenti economici e temporali.

Le scienze computazionali accorrono in aiuto: esistono oggi tutta una serie di tecniche computazionali di simulazione, precise sulla scala atomica, che guidano la ricerca verso la scoperta di nuovi farmaci. (Vi rimando a fine articolo con qualche dettaglio in più se interessati)

Problemi associati all’abuso di antibiotici

L’altissima efficacia della penicillina contro diversi tipi di infezioni spinse la ricerca verso lo sviluppo di nuovi tipi di antibiotici e ad oggi ne sono disponibili a decine. Si pensava di aver trovato la panacea a tutti i mali quando iniziò a riecheggiare, prima nel mondo farmaceutico e accademico, e poi in quello mediatico, il concetto di antibiotico-resistenza. Si parla di antibiotico-resistenza quando un batterio muta il suo patrimonio genetico per adattarsi e resistere all’antibiotico.

Fin dagli inizi dell’era degi antibiotici, alcuni medici notarono che in alcuni casi la penicillina non era efficace, e il problema è aumentato nei decenni fino ad oggi diventando un serio rischio per la salute pubblica a livello globale. Uno studio pubblicato sulla prestigiosa rivista The Lancet nel 2018, ripreso dall’Istituto Superiore di Sanità qui, ci fornisce qualche dato per meglio visualizzare e quantificare il fenomeno. Le indagini stimano che in Unione Europea nel 2015 si siano verificate quasi 700 mila infezioni antibiotico-resistenti, a cui sono attribuili più di 33 mila decessi. L’analisi inoltre evidenzia la gravità del problema nel nostro Paese: un terzo di quei 33 mila decessi sono avvenuti in Italia. Un uso eccessivo e scorretto degli antibiotici può influire negativamente sulla loro efficacia, provocando morti e danni al sistema sanitario su scala globale. L’OMS ritiene la farmaco-resistenza una delle maggiori minacce per la salute globale.

Al fenomeno contribuisce anche l’abuso di antibiotici negli animali. In Europa è oggi vietato l’utilizzo di antibiotici per favorire la crescita degli animali negli allevamenti, ma non significa che non ci sia un abuso anche a livello veterinario. Inoltre questi antibiotici da qualche parte dovranno pur finire, e tipicamente vanno nelle falde acquifere e nel terreno, ambienti ricchi di popolazioni batteriche che hanno così modo di fare “palestra” e aumentare la loro farmaco-resistenza.

Per i curiosi: ricerca bibliografica sul processo di scoperta di nuovi farmaci

Per chi fosse maggiormente interessato agli argomenti trattati e volesse compiere una ricerca bibliografica più approfondita, vi consiglio di leggere il mio articolo (qui) su come effettuare una ricerca di articoli scientifici. Se siete curiosi di scoprire come la potenza di calcolo di un computer accoppiata alle nostre avanzatissime conoscenze della meccanica quantistica sono oggi adoperate nella scoperta di nuovi farmaci, vi suggerisco di usare le seguenti parole-chiave: molecular dynamics drug discovery. Buona lettura!

Fonti:
Zaffiri et al., “History of Antibiotics. From Salvarsan to Cephalosporins“, Journal of Investigative Surgery (2012)
[1] Centers for Disease Control and Prevention
[2] Aminov R. I., “A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future“, Frontiers in Microbiology (2010)

Ludovico Andrea Alberta

Mi chiamo Ludovico e ho preso a cuore il progetto di The Science Lab. Ho iniziato a scrivere articoli per il presente blog a settembre 2020. Sono laureato magistrale in Scienze e Tecnologie Chimiche all'Università di Milano - Bicocca. Attualmente mi trovo a Dresda (Germania) per il mio dottorato. Mi occupo, insieme ai miei colleghi del progetto BIOREMIA ETN, di sviluppare nuovi potenziali materiali per impianti ortopedici e dentali. Io nello specifico studio e ricerco leghe innovative di titanio con azione antibatterica. (Se vuoi saperne di più, visita il sito www.bioremia.eu)